1948-ban zenészcsaládban született. Rendkívüli tehetségként már hétéves korában felvételt nyert a budapesti Liszt Ferenc Zeneművészeti Főiskola előkészítő tagozatára, ahol előbb Zsámboki Miklós, majd 1959-től Banda Ede tanítványa lett, Simon Alberttől előadóművészetet és műelemzést tanult. Első önálló koncertjét 1957-ben, kilencéves korában adta a Zeneakadémián. Később részt vett Enrico Mainardi mesterkurzusain Salzburgban, Luzernben és a római Santa Cecilia Accademián, ahol 1962-ben művészdiplomát szerzett.

1963-ban a Budapesten megrendezett Pablo Casals Gordonkaversenyen második díjat nyert. 1965-ben és 1966-ban, valamint 1969 és 1972 között meghívást kapott Pablo Casals mesterkurzusaira. Pályafutása során koncertezett a világ szinte összes rangos koncerttermében, fellépett többek között a Marlboro Fesztiválon, Luzernben, Rómában, Münchenben, Prágában, Salzburgban, Bécsben, Varsóban, Berlinben, Kronbergben, valamint Japánban, Kínában, Észak- és Dél-Amerikában. Schiff András kamarapartnereként fellépett az ausztriai Hohenemsben megrendezett Schubertiadén, a londoni Wigmore Hallban, az Edinburgh Fesztiválon és a Ruhr Fesztiválon. Gyakran koncertezik a Keller Vonósnégyes társaságában is.

Perényi Miklós 1974 óta oktat a Liszt Ferenc Zeneművészeti Főiskolán, jelenleg az intézmény egyetemi tanára. A koncertezés és az oktatás mellett zeneszerzéssel is foglalkozik. Repertoárja a barokktól a huszadik századi zenéig terjed, beleértve kortárs szerzők kompozícióit is. Számos lemeze jelent meg a világ vezető kiadóinak gondozásában. A Beethoven összes gordonkaművét tartalmazó, Schiff Andrással közösen készített albuma 2005-ben elnyerte a Cannes Classical Awardot. Művészi munkásságának elismeréseként számos kitüntetésben részesült, 1970-ben Liszt-díjat, 1976-ban Érdemes Művész címet, 1980-ban és 2007-ben Kossuth-díjat, 1984-ben Kiváló Művész címet, 1987-ben Bartók-Pásztory-díjat kapott. 2002-ben Franciaországban elnyerte a Chevalier de l’orde des Arts et des Lettres címet, 2006-ban a Magyar Köztársasági Érdemrend Középkeresztje kitüntetést, 2007-ben a Prima Primissima Díjat vehette át. 2013 óta Budapest II. kerületének díszpolgára.